建安二十五年，曹操病逝洛陽，其子曹丕繼承魏王之位。為保其位，曹丕用計收繳了其弟鄢陵侯曹彰的全部兵馬，令其回鄢陵自守。臨淄侯曹植、蕭懷侯曹熊未來奔喪，曹丕大怒，當即遣使前往問罪。
曹植醉臥榻上，神色憂郁，與丁儀等人持爵飲酒作歌，根本不把魏王使臣放在眼里，命人亂棍打出。曹丕震怒，令虎侯許褚率三千虎衛軍前往捉拿曹植、丁儀等人。曹丕將丁儀斬首，正欲對曹植動刑之時，傳來蕭懷侯曹熊自縊身亡的消息。其母卞氏昏厥于地，待醒轉來時，質問曹丕欲將曹植怎樣？曹丕無奈，限曹植在七步之內成詩一首，不成則處死。曹植卻當場成詩一首，情真意切，悲愴凄涼。曹丕也受其感，饒曹植一命，貶為安鄉侯。
曹丕清完家門之后，驕矜傲然，不可一世。華歆、李伏等借祥瑞之說慫恿曹丕篡漢，曹丕早有此心，遂使華歆逼獻帝禪位。曹皇后得知，怒斥其兄大逆不道。華歆等上殿逼宮，獻帝先是不從，卻見曹洪殺死祖弼，無奈，只好從命。并在曹丕的屢次逼迫下，答應親奉玉璽，禪位與魏王，以釋群疑而絕眾議。
公元220年，曹丕身加帝服，端坐受禪壇上，華歆等眾臣均呼萬歲。自即日起改延康元年為黃初元年，國號大魏，謚父曹操為太祖武皇帝。
漢獻帝被扒下冕服，封為山陽公，非宣召不得入朝。
曹丕自立為大魏皇帝后，漢中王劉備為滅魏興劉大業，聽從諸葛亮及群臣之議，于公元221年登壇告祭，受皇帝玉璽，改元章武元年，即皇帝之位，立劉禪為太子，封諸葛亮為丞相。
張飛來到成都，哭喊著質問劉備做了皇帝，忘了桃園結義之情，不給關羽報仇。這又助長了劉備久欲為二弟報仇興兵伐吳的決心。雖經孔明等眾臣百般勸阻，均無作用。劉備抽劍砍斷案角，即日伐吳。
張飛回到閬中，命范彊、張達三日內辦齊白旗白甲，大小三軍要掛孝伐吳，報仇雪恨。
劉備命諸葛亮保太子留守西川；馬超、馬岱、魏延守漢中，以擋魏兵。趙云為后應兼督糧草，黃忠為前部先鋒，共集兵馬七十五萬，定章武元年七月丙寅日出師，興兵伐吳。諸葛亮斷定此舉必定失利，只有無奈地看著劉備的龍鳳車輦駛出宮門。
范彊、張達二人走遍四鄉八鎮，怎奈白布短缺，一時難以備齊白旗白甲。張飛大怒，各鞭五十，自己在帳中舉杯暴飲，放聲哭喊二哥不止，并賜范、張美酒一罐，如再不備齊定斬不赦。二人為保性命，當夜各藏短刀摸到張飛大帳，殺死張飛，攜其首級投奔東吳。
劉備在行營思念關羽，徹夜未眠。又聽張苞帶來張飛被害的噩耗，大叫一聲，昏厥過去。
劉備醒后，令關興、張苞在其父靈前折箭為誓，結為兄弟，永相救護，共報父仇。
孫權聞知劉備興大軍水陸并進殺來，大驚失色。諸葛瑾自告奮勇去蜀營見劉備陳說利害，使兩國相和，共討曹丕。劉備仇迷雙眼，不辨大小，將諸葛瑾斥出營去。
孫權聞知跌坐榻上，愁鎖眉間。趙咨獻計，愿為使往見曹丕請降。劉曄勸曹丕乘此時渡江攻吳，吳國可得。曹丕為不讓天下欲降者心寒，收納了東吳，并冊封孫權為吳王，加九錫，坐觀吳蜀交兵。
孫權為權宜之計，受吳王爵位，但面對蜀國大軍壓境仍滿臉憂愁，慨嘆呂蒙死后無人替他分憂。小將孫桓聞此奮然而出，愿領兵二萬五千前往宜都迎戰劉備七十五萬大軍。
孫桓與劉備會戰彝陵，被張苞、關興殺得慘敗，逃入宜都城，孫權甚急。張昭勸孫權命韓當、周泰、凌統、甘寧等十多位戰將起兵十萬拒敵。老將黃忠手持大刀，抖擻雄威，連斬數名吳將，后中吳軍伏兵，被一箭射中，殞于沙場。
五虎上將，已亡三人。劉備悲痛已極，默立山坡，良久不語，傳諭大小三軍分兵八路，水陸并進，準備會戰猇亭。
猇亭大戰，吳軍慘敗，甘寧亦被射死。關興殺潘璋，奪得其父的青龍偃月刀，割下潘璋的人頭祭父。
劉備聲勢浩大，兵至猇亭，江南之人，盡皆膽寒。吳王孫權特擒范彊、張達二人，并同張飛首級遣使送回，上表求和。劉備殺范彊、張達以祭張飛，但仍把孫權視為切齒仇人，定下先滅吳后滅魏的錯誤決定，驅逐吳使。
孫權病臥榻上，闞澤力薦陸遜為擎天之柱，孫權允之，筑壇拜將，尊陸為大都督，統管六郡八十一州兼荊楚諸路軍馬。陸遜拜印接劍，率眾兵水陸并進開赴猇亭。吳將韓當、周泰視陸遜為孺子，頗有不服。
蜀主劉備欺陸遜年少，將大軍七十五萬，連營七百里，陸遜則堅守不出，以待其變，與蜀軍對峙于彝陵。蜀軍自春至夏，屯扎在平原之上，赤日如火，取水艱難，苦不堪言。劉備傳諭各營，移至山林茂密之地，近溪傍澗，待夏過秋到，再并力進兵。馬良勸阻不成，便請命將移營圖本問于諸葛丞相。
陸遜聞劉備移營之事，大喜。吳將丁奉、徐盛請命出擊，陸遜哂笑不允，只說“三日內便知分曉”，眾將氣惱而退。
三日之內，蜀軍往吳營罵陣，眾吳將氣惱異常，紛紛請求出戰，陸遜不允；吳王接陸遜奏表后，愁云頓開；魏王聞劉備連營七百里，大笑玄德不懂兵法，必敗于陸遜之手；諸葛亮見馬良所呈移營圖本叫苦不迭，哀嘆“漢朝氣數休矣”！命馬良速返并囑言：如有失，當投白帝城暫避。
三日后，陸遜升帳，調兵遣將，準備火燒蜀軍連營。當沖天大火升騰之時，劉備方才醒悟，但為時已晚，七百里連營、七十五萬將士轉眼間被置于一片火海之中。
吳將朱然率軍追殺劉備。關興、張苞縱馬突圍，均被亂箭射回。正當劉備性命危急之際，趙云沖進重圍，救出劉備。
陸遜乘勝率大隊人馬向西追擊，行至魚腹浦之時，只見前面有一石陣，隱隱透著殺氣，陸遜帶眾將進陣探查。不多時，陣內狂風大起，陸遜等迷失了路徑，忽見諸葛亮岳父黃承彥從陣中走出，忙請他領眾人出陣，方知此“八陣圖”是諸葛亮入川之時所布，可比十萬精兵。陸遜聞此，驚嘆孔明用兵之神，遂退兵不追。
劉備自敗入白帝城后，便一病不起，日夜思念云長、翼德兩弟，幾次昏厥之后，自知將不久于人世，便急召孔明等聽受遺命。劉備臥榻托孤，孔明與眾臣無不為其所感，泣拜于地。蜀漢章武三年四月二十四日，劉備病故于白帝城，享年六十三歲。孔明奉梓宮還成都，太子劉禪出城迎靈，入城舉哀。
孔明輔佐太子劉禪即皇帝位，改元建興。禪加封諸葛亮為武鄉侯、領益州牧。葬先主于惠陵，謚曰昭烈皇帝。
消息傳至魏國，曹丕以為有機可乘，依司馬懿之計，兵分五路，共五十萬大軍，自四面夾攻西蜀。劉禪聞訊大驚，請諸葛亮入朝商議退兵之計，孰知諸葛染病，不能入宮。劉禪六神無主，采納董允之見，親往丞相府探病、問計。見孔明神態悠閑，毫無病態，不解其意。孔明見劉禪親至，乃詳述退兵之計，告知五路大軍可退其四，不足為憂；東吳一路，需遣能言之士前往陳說利害，阻其興兵，只是尚未有合適人選；同時，已密遣趙云、魏延、馬超、關興、張苞等數路兵馬，預作部署。劉禪興奮而返。諸葛亮送劉禪出府之時，見尚書鄧芝仰天而笑，乃請其進府，以出使東吳一事相托，鄧芝欣然領命。
此時，東吳正為是否出兵伐蜀一事爭論不休。孫權一時難以決斷，依張昭之言，在殿前立一沸油之鼎，以待鄧芝。
鄧芝昂然而立，不為所動，陳說吳、蜀、魏三國之勢，論證吳蜀聯合之利、吳魏聯合之弊。孫權從其言，決心與蜀結盟抗魏并遣使張溫入蜀答禮，代其達意。
諸葛亮盛情款待張溫。張溫傲慢少禮，得意洋洋，蜀臣多有不悅。蜀益州學士秦宓氣憤之極，在酒宴上以學識打掉張溫的傲氣。張溫歸后，贊蜀主與諸葛丞相仁德寬厚，愿與吳王永結盟好。孫權大喜，自此吳蜀重結同盟。
吳蜀聯盟，觸怒曹丕，丕依司馬懿之策，命曹真為先鋒，張遼、張郃、文聘、徐晃為大將，親率水陸軍馬三十萬征伐東吳。加封司馬懿為尚書仆射，留駐許昌，決斷國政大事。
吳主孫權聞知，派信使請蜀出兵伐魏。諸葛亮遂派趙云率兵出陽平關，襲擊魏國，以分其勢。
曹丕、曹真正待襲擊吳營之時，中東吳徐盛火攻之計，一排排滿載葦草的竹筏，火勢熊熊，直撲曹軍大船。曹真急保曹丕乘小船逃命，亂軍中張遼中箭身亡，魏兵大敗。
曹丕厚葬張遼，正欲整軍再戰之時，傳來蜀將趙云兵出陽平關直取長安的消息，丕急令退軍。正當趙云節節勝利之時，蜀國南變亂，諸葛亮疾書，催趙云火速撤軍，返回成都，準備南征。
建興三年，蜀國建寧太守雍闿結聯南王孟獲，起兵十萬反叛。牂牁、越嶲兩郡太守投降，永昌郡被圍，其勢甚急，消息傳到成都，諸葛亮決定親自率軍南征，平息叛亂。
蜀軍到達云南后，諸葛亮先用反間計除掉叛軍首領雍闿、朱褒，收降了高定，率軍進入永昌城，與南王孟獲交戰。
諸葛亮采用馬謖的建議，決定此次南征，以“攻心為上，攻城為下”。孟獲派三位元帥攻打永昌，不想盡皆失利，諸葛亮擒得董荼那、阿會喃二帥，以禮待之，將他二人放回，然后設下埋伏，命王平詐敗，誘孟獲追趕，趙云、魏延抄其后路，孟獲被魏延生擒。孟獲不服，諸葛亮便命軍士把兵器坐騎還他，放他回去。
孟獲回洞與部下商議，想憑借瀘水天險，固守南岸，將所有船只拘留于南岸，在沿河一帶筑起土城。因瀘水甚急，難于強渡，諸葛亮派馬岱領三千軍士從瀘水下游沙口偷渡，斷孟糧草。未料瀘水瘴氣有毒，使很多軍士喪生，只好撤軍。諸葛亮正在憂急，阿會喃從敵營奔至，對諸葛亮道：“瀘水內有瘴氣，太陽一照，毒氣蒸發，此時人若涉水，必中毒身亡。若要渡河，須等夜靜水冷，毒氣不起，人飽食而渡，則平安無事。”
蜀軍在夜間渡過瀘水，將糧道切斷，孟獲很吃驚，急命董荼那元帥打通糧道。董因曾受諸葛亮釋放之恩，不戰而退，回洞遭孟獲棒打，董與眾酋長商議，共縛孟獲，將其送交諸葛亮。
孟獲認為此次被擒是因他手下自相殘害所致，要求放他回洞，再決勝負，若再被擒，他愿傾心歸降。諸葛亮便親自送他上船回山。